EM en paciente mayor: Inmunosenescencia

El número de pacientes mayores con Esclerosis múltiple (EM) está creciendo. Los tratamientos en este grupo de edad reducen la frecuencia de las recaídas, pero son menos eficaces que en pacientes jóvenes y a menudo no pueden detener la acumulación de discapacidad asociada a la progresión de la enfermedad. Además, en estos pacientes los fármacos se toleran peor y producen más efectos secundarios y mayor riesgo de infección y cáncer. Esto es debido a los cambios que sufre el sistema inmune con la edad. Conocer los mecanismos que producen la inmunosenescencia nos ayudará a la hora de elegir un tratamiento o decidir suspenderlo y para determinar la posible eficacia de terapias capaces de revertir este proceso.

¿Cómo funciona el sistema inmune?

La inmunidad innata está formada por glóbulos blancos: monocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos y Células natural killer (NK) que atacan a los patógenos a los pocos minutos u horas. Reconoce un número limitado de antígenos, no tiene memoria de los encuentros, y no ofrece protección frente a futuras infecciones. El siguiente nivel de defensa, la inmunidad adaptativa constituida por los linfocitos T y B, lanza un ataque específicamente adaptado al agente infeccioso. Los linfocitos B presentan receptores a los que se adhieren los antígenos y aprenden a reconocer un número casi ilimitado de ellos. Elaboran anticuerpos tras un primer contacto, lo que permiten una actuación más rápida en un segundo contacto. Los linfocitos T y B se desarrollan a partir de las células madre hematopoyéticas (HSC) que están en la medula ósea. Las células T maduran en el timo y se transforman en T naive CD4+ y CD8+ que tienen la capacidad de responder a nuevos antígenos y tras el contacto se diferencian en células T de memoria. Tener un número adecuado de células T naive es esencial para poder elaborar una respuesta inmune ante un patógeno. Cuando los linfocitos T no distinguen lo propio de lo extraño se produce un trastorno autoinmune.

¿En que consiste la inmunosenescencia?

La reducción de las HSC y la atrofia del timo producen disminución de células T naive, inversión de la relación CD4 + /CD8 y disminución de la producción de células B. La inmunidad innata está mas preservada, aunque también hay un deterioro de su función, más de las células NK. Además, se produce una expansión de células T de memoria para patógenos como citomegalovirus (CMV) y Epstein-Barr (VEB) y acumulación de células senescentes que producen la llamada Inflamm-aging, que es una inflamación crónica de bajo grado con producción persistente de mediadores inflamatorios asociada a la edad. La autofagia es el mecanismo encargado de transferir a los lisosomas proteínas no funcionales y sustancias anormales pero la capacidad de limpieza declina con la edad. Además, eficiencia de la remielinización disminuye debido al fallo de las células precursoras de oligodendrocitos (que son las células que producen la mielina)

¿Qué factores influyen en este proceso?

Si pensamos en los cromosomas (que transportan tu material genético) como cordones de zapatos, los telómeros son las pequeñas puntas protectoras. Están formados por secuencias cortas de ADN envueltas en proteínas especiales. Durante nuestras vidas tienden a desgastarse y cuando no pueden proteger los cromosomas, las células funcionan mal. Este proceso está sucediendo en todos nosotros a un ritmo que podemos cambiar. Una enzima llamada telomerasa combate el acortamiento de los telómeros y puede agregar ADN a los extremos de los cromosomas para retardar, prevenir e incluso revertir parcialmente el acortamiento. El acortamiento de los telómeros reduce progresivamente las HSC debido a una menor capacidad de autorrenovación. Un interesante estudio ha demostrado que el acortamiento de los telómeros se asocia a discapacidad en EM independientemente de la edad cronológica.

Situaciones externas (fumar, el estrés o una mala dieta) influyen directamente en el acortamiento de los telómeros, mientras la ingesta de nutrientes como ácido fólico, vitamina C, potasio, hortalizas y verduras favorece la actividad de la telomerasa. Por eso, hay personas que por su estilo de vida pueden ser “viejas” a los 35 años y otras están en plena forma pasados los 100. Necesitamos vitaminas A, D, E, B6, B12, folato y C y oligoelementos ( selenio , zinc, cobre y hierro) para un correcto funcionamiento del sistema inmune. La desnutrición se asocia con defectos inmunológicos, en particular una disfunción de las células T. Existe evidencia de que el ejercicio moderado puede mejorar el funcionamiento inmunológico en adultos mayores. El número de células T CD8+ y NK puede elevarse transitoriamente con el ejercicio.

Un pequeño ensayo controlado (14 pacientes en cada grupo) sugirió que el ejercicio aeróbico regular puede aumentar la respuesta inmune a la vacunación contra la gripe. En otro estudio, 60 adultos de 61 a 67 años fueron asignados al azar dos grupos, uno realizaba ejercicio aeróbico de 40 minutos y otro entrenamiento de resistencia tres veces en semana durante seis meses. El grupo de ejercicio aeróbico tuvo una reducción significativa en los valores de varios marcadores inflamatorios (factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 6 ( IL-6), linfocitos y relación CD4/CD8). Esto sugiere que podría reducir la inflamación en adultos mayores. El efecto del ciclismo se estudió en 125 adultos de 55 a 79 años y se comparó con 75 adultos mayores de la misma edad y 55 adultos jóvenes que no hacían ejercicio. Los ciclistas tenían más células T naive en comparación con el grupo de control y niveles más bajos de IL-6 (proinflamatoria) y más altos de IL-7, (timoprotectora).

Estrategias terapéuticas basadas en el rejuvenecimiento del sistema inmune

• Se han desarrollado senolíticos que son fármacos para eliminar las células senescentes.
• Estrategias como el ayuno y los fármacos que inhiben mTOR han demostrado revertir la disfunción de las HSC en ratones.
• La metformina o el trasplante de monocitos jóvenes podrían rejuvenecer a los precursores de los oligodendrocitos. La vitamina B3 mejora en la fagocitosis. Representan posibles terapias regenerativas para la desmielinización.
• Las vacunas de células T y la dieta que imita el ayuno muy bajo en calorías y proteínas podrían restaurar la función del timo.
• Rejuvenecimiento de células B y T senescentes: Entre otras estrategias, la vacunación para prevenir la carga antigenica del VEB o CMV que promueven el acortamiento de los telómeros y la estimulación persistente del sistema inmunológico y reducir el impacto de la inflamación. Un activador de la telomerasa he demostrado que puede alargar los telómeros cortos y disminuir el porcentaje de células senescentes principalmente en seropositivos para CMV, cuyos leucocitos cambian hacia un perfil más joven.

Conclusión

Las estrategias terapéuticas basadas en el rejuvenecimiento del sistema inmune podrían revertir el proceso de inmunosenescencia y tener un impacto beneficioso en el tratamiento de la EM, como posibles tratamientos complementarios a las terapias actuales y brindar nuevas oportunidades para las formas progresivas. El conocimiento del impacto de la edad en el sistema inmunológico y la progresión de la EM, facilitaría el desarrollo de nuevas inmunoterapias eficaces contra la inmunosenescencia en la EM y mejorar el pronóstico y la respuesta al tratamiento desarrollando una medicina personalizada al estado del sistema inmunitario.